制藥GMP設備要求培訓文件設備設計與選型：一、設備設計及選型應符合生產要求，易于清洗、消毒或滅菌。便于生產操作和維修保養，并能防止差錯和減少污染。設備內表面平整光滑無死角及砂眼、易清洗、消毒或滅菌。外表面光潔；易清洗。二、凡與藥物直接接觸的設備部位應采用不與藥物反應、不釋放微粒、不吸附藥物、消毒或滅菌后不變形、不變質的材料制作。三、凡與藥物直接接觸的容器、工具、器具應表面整潔，易清洗消毒，不易產生脫落物，不得使用竹、木、藤等材料。四、設備所用潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。五、與藥物直接接觸、與內包裝容器接觸的壓縮空氣和洗瓶、分裝、過濾用的壓縮空氣均應以除油、除水；過濾等凈化處理。六、用于制劑生產的配料罐、混合槽、滅菌設備及其他機械和用于原料精制、干燥、包裝的設備，其容量盡可能與批量相適應，以盡可能減少批次、換批號、清場、清洗設備等。七、易燃、易爆、有毒、有害物質的生產，使用的設備、設施或生產中使用易燃、易爆、有毒、有害物質的設備、設施均應符合國家有關規定。八、用于加工處理活生物體的生產設備應便于清潔和去除污染，能耐受熏蒸消毒。九、滅菌柜宜采用雙扉式，并具有對溫度、壓力、蒸汽自動監控、記錄的裝置，其容積應與生產規模相適應。十、禁止使用含有石棉的過濾器材及易脫落纖維的過濾器材。過濾器材質不得吸附藥液中的組分或向溶液釋放異物而影響藥品質量。?十一、設備設計或選用應考慮其性能能滿足生產工藝的有關要求。?十二、用于生產和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度應符合生產和檢驗要求，有明顯的合格標志。?十三、選用設備宜從實用、先進、經濟和方便維修保養、清潔等方面綜合考慮??設備安裝與使用?一、10000級潔凈室（區）使用的傳輸設備不得穿越較低級別區域。非無菌藥品生產使用的傳輸設備穿越不同潔凈室（區）時，應有防止污染措施。?二、與藥液接觸的管路及其配件應采用優質耐腐蝕材質，管路的安裝應盡量減少連接處，密封墊宜采用硅橡膠，聚氟乙烯等材料，管道應方便清洗和消毒。?三、設備、管道的保溫層表面?必須平整、光滑、不得有顆粒性物質脫落，不得用石棉材料，宜選用泡沫塑料、珍珠巖制品等，外加不生銹金屬外殼保護。?四、傳動機械的安裝應加避震、消聲裝置。動態測試時，潔凈室內噪聲不得超過70Db。?五、當設備安裝在跨越不同潔凈等級的房間或墻面時，除考慮固定外，還應采取密封的隔斷裝置，以保證達到不同等級的潔凈要求。?

六、制劑潔凈室內盡量采用無基礎，必須設置設備基礎的，可采用可移動式表面光潔的水磨石基礎塊，不影響樓面的光潔和易清潔。?七、跟土建配合，合理考慮設備起吊，進場的運輸路線，門窗留孔要容納進場設備通過，必要時把間隔墻設計成可拆卸的輕質墻。?八、設備安裝應按工藝流程順序排布，以方便操作，防止遺漏出差錯。?九、設備配管及安裝要方便操作及操作安全。設備、管道上監測指示的儀器、儀表的安裝，要方便觀察、使用。?十、溶媒管道的垂直“U”形管底部需加排空管、閥。使用溶媒的設備、管道應有排除靜電等防爆設施。?十一、與設備連接的主要固定管道應標明管內物料名稱、流向。十二、生產設備應有明顯的標志。?十三、原料藥生產宜使用設備；密閉的設備、管道可以安置在室外。使用敞口設備或打開設備操作時，應有避免污染措施。?GMP認證檢查中關鍵設備及工藝的驗證?一、驗證的目的?保證藥品的生產過程和質量管理以正確的方式進行，并證明這一生產過程是準確和可靠的，且具有重現性，能保證*終得到符合質量標準的藥品。二、.驗證內容?1、空氣凈化系統；2、工藝用水系統；?3、生產工藝及其變更；4、設備清洗；5、主要原輔材料變更。?無菌藥品生產過程驗證內容增加：1、滅菌設備；2、藥液濾過及灌封（分裝）系統。?三、設備的驗證作用：1.驗證是用文字證明一臺設備或一項工藝，能高度可靠并始終如一地生產出具有某種預定質量的產品。制藥設備的驗證，提供了工藝能高度可靠地生產出符合質量標準的藥品的保證。?2.關鍵設備是指在制藥生產工藝中，與藥物直接接觸的設備以及制藥工藝用水設備也是制藥工藝的重要組成部分必要的技術支撐。?3.注射劑工藝驗證?3.1洗瓶工序：（1）驗證項目：洗瓶水澄明度;壓縮空氣（微粒、潤滑油）;干燥箱或隧道式干燥器;安瓿或玻瓶?（2）評估項目：微粒檢查符合注射用水要求;?100級潔凈級別要求;按設備驗證要求;澄明度、微粒、無菌檢查（染菌率＜0.1%）?3.2配液及過濾工序：（1）驗證項目：藥液;過濾器;滅菌過濾前藥液（不能滅菌查品）;滅菌前藥液;??管道清洗液（2）評估項目：澄明度、pH值、含量浸出性（無異物浸出）、起泡點試驗（孔徑、完整性）;微生物挑戰性試驗（用于不能滅菌產品）;?帶菌量（根據產品自定限度）、細菌內毒素0.25-1EU/ml;澄明度?4、滅菌工序：4.1驗證項目：蒸汽滅菌柜；蒸汽滅菌熱穿透試驗；挑戰性試驗；滅菌物冷卻水質量4.2評估項目：熱分布試驗*冷點與平均溫度差＜±2.5℃;無菌保證值大于。6?;生物指示劑試驗;大腸桿菌＜1CFU/500ml??
工藝用水：一、工藝用水分類及標準：1.?工藝用水分類、藥品生產工藝中使用的水統稱工藝用水。工藝用水分飲用水、純化水和注射用水等三類?二、工藝用水的水質標準?1.?飲用水：飲用水水質必須符合國家《生活飲用水水質標準》的要求，具體標準要求見表6－1。?2.?純化水：純化水為蒸餾法、離子交換法、反滲透法其它適宜的方法制得供藥用的水，不含任何附加劑。?純化水水質應符合《中國藥典》（1995年版）1998年增補標準。詳見P79。?3．注射用水為純化水經蒸餾所得的水，水質應符合《中國藥典》（1995版）的注射用水標準。詳見P80。?藥品生產企業注射用水水質標準?藥品生產企業的工藝用水主要是指制劑生產中洗瓶、配料等工序以及原料藥生產的精制、洗滌等工序所用的水。水的名稱應避免和水的制造過程有關，如去離子水、除鹽水、蒸餾水這樣的名稱，即水的制造過程與其名稱脫鉤，而是從化學和微生物的角度根據質量指標對水進行分類。注射用水一般用純化水通過蒸餾法（還有反滲透法和超濾法）制得，化學純度高達?99.999%?，無熱原。因純蒸汽的制備過程與用蒸餾水制備注射用水的過程相同，可使用同一臺多效蒸餾水機或單獨的純蒸汽發生器，故將純蒸汽放在注射用水一起討論。注射用水水質標準見表?項目中國藥典（2000年版）歐洲藥典（2000年增補版）①美國藥典（第24版）?②來源本品為純化水經蒸餾所得的水為符合法定標準的飲用水或純化水經適當方法蒸餾而得??由符合美國環境保護協會或歐共體或日本法定要求得飲用水經蒸餾或反滲透純化而得性狀無色澄明，無臭、無味??無色澄明，無臭、無味―――?pH?5.0-7.0?――――――?氨0.2μg/ml?――――――氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、不發揮物符合規定??――――――硝酸鹽?0.06μg/ml?0.2μg/ml?―――重金屬?0.5μg/ml?0.1μg/ml―――鋁鹽―――①歐洲藥典中總有機碳（TOC）和易氧化物項目，可任選一項監控。②美國藥典中規定：a.?企業自用的純化水監測TOC和電導率，商業用的純化水應符合無菌純水的試驗要求。表中所列為企業自用純化水的監測項目。b.?純化水不得用于制備腸外制劑。3.?各類工藝用水應用范圍、藥品生產工藝用水的應用范圍、類別應用范圍：飲用水、藥品包裝材料粗洗用水、中藥材和中藥飲片的清洗、浸潤、提取等用水。純化水?非無菌藥品的配料、直接接觸藥品的設備、器具和包裝材料*后一次洗滌用水、非無菌原料藥精制工藝用水、制備注射用水的水源、直接接觸非*終滅菌棉織品的包裝材料粗洗用水等。注射用水?直接接觸無菌藥品的包裝材料的*后一次精洗用水、無菌原料藥精制工藝用水、直接接觸無菌原料藥的包裝材料的*后洗滌用水、無菌制劑的配料用水等。三、藥品工藝用水的制備與設施：1.工藝用水的重要性與水處理意義?藥品生產離不開水，且用量很大。工藝用水的質量直接影響藥品質量和用藥的安全、有效，工藝用水質量必須得到的保障。作為藥品工藝用水的水源有城市自來水和天然水（包括井水、深井水及江河湖泊水）。這些水源的水質受自然界地理環境影響及人為的三廢排放污染的影響，往往含有懸浮雜質、有機物、細菌、熱源、各種無機鹽及溶解于水的各種氣體等有害物質。水處理就是根據各種工藝用水的水質要求，采取有效措施，除去相關的有害物質，制備符合標準的各種工藝用。?2.工藝用水的制備《藥品生產質量管理規范》（1998年修訂）附錄的總則等5條規定：“水處理及其配套系統的設計、安裝和維護應確保供水達到設定的質量標準”。2.1制備飲用水的工藝流程：（見下頁）預處理的工藝設施：用機械過濾器（砂濾）粗濾，活性炭吸附器（炭濾）或大孔樹脂吸附器吸附，蜂房式過濾器或陶瓷燒結濾棒等深度過濾裝置精密過濾。預處理通常用來減少進水的懸浮雜質、有機物質、細菌及含氯量等。如果預處理后，細菌和大腸菌群仍不符合要求，可增設紫外線消毒器滅菌。若自來水受海水倒灌影響，可采用電滲析或反滲透膜淡化器來降低水中的含鹽量。紫外線殺菌，用波長253.7nm的紫外線照射，破壞細菌細胞內的核酸或使其遺傳因子發生突變，改變細胞遺傳特性，阻滯細菌生長，殺滅細菌。電滲析：電滲析是利用電滲析膜只允許與膜同電荷的離子透過，不允許異電荷的離子透過的原理，在電場作用下，以電位差為推動力，使電介質溶液中的電介質遷移，達到濃縮分離效果。?反滲透：反滲透是利用溶質在機械壓力的推動下能透過半透膜（反滲透膜）的原理，使溶質從溶液中分離出來,?達到分離溶質，濃縮溶液的效果。?2.2純化水的制備：制備純化水的工藝流程：2.2.1現代的蒸餾法：蒸餾法能除去水中在于1μm的所有不揮發物質和大部份0.09 1μm的可溶性小分子無機鹽，因而能有效除去水中細菌、熱源和其它大部份有機物質，方法簡單可靠。熱源具有不揮發性，用蒸餾的辦法可以除去，但熱源又具有水容性，可隨水蒸汽的霧滴帶入蒸餾水中，故蒸餾水器均有隔沫裝置；故結構簡單的塔式蒸餾水器生產的注射用水質量不夠穩定。現代的多效或氣壓式蒸餾水器分多段蒸餾、冷凝、蒸餾、冷凝，因而能有效地去除熱原等雜質，獲得優質注射用水。多效蒸餾器通過多效蒸發、冷凝的辦法分段截留去除各種雜質既可制得高質量的注射用水，又使熱量得到充分利用，大大節省蒸汽和冷凝水。據資料介紹，與傳統塔式蒸餾器相比，兩效蒸餾器可節省蒸汽43％、三效的節省65％、四效的節省70％、五效的節省80％。因而為八、九十年代使用。現在，國產多效蒸餾水器的質量了不錯。塔式蒸餾水器、多效蒸餾水器、氣壓式蒸餾水器等性能對比表6－3。2.4純化水、注射用水制備中五種方法截留污染物質的對比（見表6－7）?五種方法截留污染物質對比表方法項目蒸餾、離子交換、超濾微孔過濾反滲透截留的污染物：鹽、膠體、熱源、細菌、微粒可通過污染物。四、工藝用水的管理?1.工藝用水防護措施：生活飲用水的清水池或水塔必須保證水的流動，避免死角，便于清洗和透氣，防止污染。2.純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染，管道的設計和安裝應避免死角和盲管，支管的高度或長度不能高于或長于管徑的六倍。?3.純化水的儲罐和輸送管道所用的材料應無毒、耐腐蝕，如：不銹鋼，無毒工程塑料；注射用水的儲罐和輸送管道用優質不銹鋼。4.注射用水其儲罐的通氣口應安裝0.22m孔徑的、疏水性的、不脫落纖維材料制作的過濾器；注射用水儲存可采用80℃以上保溫或65℃以上保溫循環，生物制品用的注射用水可在4℃以下存放。?5．應制定水系統的清潔管理規程及清潔SOP，內容包括：放水、排凈?、消毒、清潔等操作方法、工具、清潔劑、消毒劑、頻次、時間、地點等。一般情況下，室溫貯存輸送純化水、注射用水的設備、管道，尤其靜止管道（24小時不流動者）應每周清洗、消毒一次，并應按中國藥典的方法進行微生物限度的檢查，消毒的方法可用消毒劑或純蒸氣吹掃。6．應根據驗證結果，分別規定純化水、注射用水的儲存周期，如：注射用水，一般情況下4－8小時內使用，用于生物制品生產應在6小時內使用，制備后4小時內滅菌72內使用。7．純化水及注射用水，應根據驗證結果，規定每一個用水點在休假日后首次上班、每天上午上班及午休后上班時**次用水先棄掉的水量。五、工藝用水系統監控：1.工藝用水系統驗證水系統驗證的目的就在于考驗該水處理系統在未來可能發生的種種情況下有能力穩定地供應規定數量和質量的合格用水，驗證就意味著要提供這方面文字性的證據。要完成這一任務就需要在一個較長的時間內，對系統在不同運行條件下的狀況進行取樣試驗。?純化水系統驗證的周期（1）純化水系統新建或改建后必須作驗證。（2）純化水正常運行后一般循環水泵不得停止工作，若較長時間停用，在正式生產三個星期前開啟純化水處理系統并做三個周期監控。（3）純化水管道一般每周用純蒸汽消毒一次。六、注射用水系統驗證：1．概述?注射用水系統無熱原蒸餾水，它是用純化水以再蒸餾獲得的。注射用水為配制注射液與無菌沖洗劑的溶劑，或用于無菌粉針生產洗瓶洗膠塞，無菌原料精制。清潔蒸汽用于高壓滅菌鍋的濕熱滅菌。清潔蒸汽（純蒸汽）可以從多效蒸餾水機的**效蒸發器中獲得，或從單獨的純蒸汽發生器獲得，它主要用于濕熱滅菌及純化水、注射用水管路系統、貯水罐等消毒。2.對蒸餾水機及純蒸汽發生器的要求：2.1蒸餾水機宜采用多效蒸餾水機316L不銹鋼材料，電拋光并鈍化處理。蒸餾水機冷凝器上排氣口必須安裝0.22m的過濾器，此濾器使用前要以經過起泡點試驗。0.22m濾膜起泡點壓力Mpa／cm2?純蒸汽發生器采用316L不銹鋼材料，電拋光并鈍化處理。??3．對貯水罐的基本要求?①316L不銹鋼制作，內壁電拋光并鈍化處理；②貯水罐通氣口應安裝不脫落的疏水性除菌濾器，并可以加熱消毒；③能經受121℃高溫的消毒；④排水閥采用不銹鋼隔膜閥；??⑤注射用水80℃以上保溫或65℃保溫循環或4℃以下存放。?4．對熱交換器的基本要求：熱交換器用于加熱或冷卻注射用水，或者作為清潔蒸汽冷卻凝用。其基本要求如下：①采用316L不銹鋼制；?②按衛生要求設計；③電拋光和鈍化處理；?④可完全排除積水。?5.對管道及分配系統的基本要求?①316L不銹鋼管格內壁拋光并做鈍化處理??②管道采用熱熔式氬弧焊焊接或采用雙面拋光卡箍式快裝不銹鋼管道。易于拆洗和安裝；?③閥門采用不銹鋼聚四氟乙烯隔膜閥，衛生夾頭連接；④管道內有一定傾斜度，便于排除存水；⑤管道采用循環布置，回水流入貯罐，可采用串聯連接，使用點裝閥門處的“死??角”段長度，加熱系統不得大于6倍管徑，冷卻系統不得大于4倍管徑；?⑥?管路用清潔蒸汽消毒，消毒溫度121℃。?6．對注射用水輸送泵的基本要求?①316L不銹鋼制（浸水部分），電拋光并鈍化處理；②衛生夾頭作連接件；③潤滑劑采用注射用水本身。?6．注射用水系統的運行確認，參閱純化水系統安裝確認有關內容。?雙管板換熱器的具體要求?GMP要求?符合現行FDA、EUGMP、cGMP要求?換熱器要求能夠完全排空、清洗和滅菌（蒸汽或過熱水）換熱器中和注射用水接觸的部分的材質必須316L不銹鋼?換熱器設計應無死角，管內流體能保持湍流狀態。?提供材質證明：可追溯的、合格的焊接記錄?技術要求?編號?要求描述?驗證要求?2.3.1?雙管板設計?換熱器需采用雙管板結構，當出現管板與殼體、管束與管端板之間開裂時，能避免冷卻水與注射用水相混，污染注射用水。2.3.2?排空設計?換熱器設計要求無死角，清洗后能實現全排空。2.3.3、材質：所有接觸注射用水的部位，材質均為316L不銹鋼，殼程等不接觸注射用水的部位可采用304不銹鋼。?2.3.4、拋光度：管程內壁應采用機械拋光+電拋光，保證粗糙度Ra<0.52μm（EP級），從而減少微生物和雜質的滯留，控制生物膜的生成。?2.3.5、CIP/SIP：要求換熱器能夠在線清洗和滅菌，符合壓力容器設計標準，能耐受121℃的純蒸汽滅菌。2.3.6、維護及清洗要求提供換熱器的維護規程及建議，殼程水垢清洗的規程評估使用自來水或純化水作冷卻介質的使用影響。2.3.7、酸洗鈍化：要求供應商具有酸洗鈍化規程和可追溯的酸洗鈍化記錄；2.3.8、連接方式：換熱器的進出口為衛生級卡箍快接頭連接，方便使用及維護。密封墊圈要求不易老化、密封可靠、無泄漏，墊圈的制造材料應滿足FDA對制藥用水的無毒、無脫落、無析出物、無添加物的要求，能耐純蒸汽滅菌。2.3.9、焊接：要求符合衛生型不銹鋼管道焊接規范內窺鏡檢查及記錄、X光檢查及記錄焊機設備和焊工必需有焊接資質并提供證明要求有規范的焊接操作程序焊接記錄及焊機打印記錄2.3.10安裝方式：換熱器采用立式安裝，安裝后能達到排空要求。2.3.10、尺寸：尺寸要求適應于安裝地點，安裝后能達到設計、使用要求。安裝地點的相關尺寸見附錄SECESPOL雙管板換熱器?1、簡述：P系列換熱器產品的設計使得其非常容易完全排空和清潔。不存在常規換熱器易出現的交叉污染風險。?2、用途：?P系列產品被設計用于工作在*高衛生等級要求的使用條件下，例如注射用水生產，純水生產以及醫藥產品的冷卻和加熱、?3、產品特性：食品級無縫鋼管、雙管板設計杜絕交叉污染?產品接觸側全排空設計?換熱管內無死角依據FDA和cGMP要求設計?設計靈活，可以根據要求，提供大多數特殊文件?4、How?it?works：（工作機理）產品側媒質通過電拋光處理的無縫鋼管束進行流動，冷卻媒質側在相反的方向通過外管路流動，換熱管束的末端采用雙管板緊固，同時作為滲漏監測點，防止產品和冷卻介質雙向交叉污染。5、安裝方式：?P系列產品可以豎直或水平安裝，主要是基于客戶的空間要求。為了便于安裝，在出廠時，吊裝和安裝支架已經焊接在換熱器上。?6、熱應力消除?7、產品優勢：衛生級設計：符合極其嚴格的、常用于質量控制管理機構和工業領域的衛生標準，所有產品潤濕部件都采用電拋光和無縫鋼管。無交叉污染風險：不存在內部焊接點，有效的消除了產品和換熱介質之間的交叉污染。?完全排空：在與產品接觸側采用全排空，無死角設計。換熱速度快：換熱管布置合理先進，單位體積換熱面積*大化，單位換熱面積的換熱能力強，使換熱速度快，大大提高工作效率。可以實現SIP在線消毒：如果需要，可以采用蒸汽進行消毒。維護方便，可作為免維護產品使用：先進的脹接工藝、完善的氦試驗，保證設備的安全性能。標準尺寸有6種標準尺寸，換熱面積從0.3m2到3.0m2，允許流量*大可以到5000L/h。